יהודים התגוררו בפרנקפורט כבר במאה השישית . עדות לכך היא מקרה העמדתו לדין בשנת 855 של יהודי בפרנקפורט. מאוחר יותר בשנת 1074 ניתן ליהודים "כתב זכויות" על ידי הינריך הרביעי . בתקופה זאת אנו אף מוצאים בספרי הקהילה כתבי מכירה של בתים על ידי יהודים.
בשנת 1241 התחולל טבח בקהילה שמנתה אז כמאתיים יהודים, כנראה בעקבות חילוקי דעות על רקע המרת דתו של צעיר יהודי. שמותיהם של 59 קורבנות שנטבחו שמורים בספר הנפטרים של קהילת מגנצא. לאחר הפסקה קצרה חזרו היהודים לשבת בפרנקפורט.
משנת 1265 "אמנה" ערבה לביטחונם אבל בתנאים מגבילים ביותר. וכך שוב נמצא רובע יהודי וכן בית עלמין (ששימש עד 1829-המצבות הישנות ביותר בבית העלמין הן משנת 1272.)
בשנת 1349 מכר קארל הרביעי את הזכויות על כל יהודי העיר ורכושם לידי שלטונות העיר תמורת עשרים אלף מארק. למרות זאת בטבח (השני ) שהתחולל באותה השנה ביהודי העיר, הושמדה שוב הקהילה ונשרף הרוב היהודי, הרובע שוקם מחדש לאחר שנת 1360.
בשנת 1442 ציווה פרידריך השני על בידוד היהודים בגטו, שהכיל 102 איש ביום הקמתו, אך אוכלוסייתו גדלה בהתמדה עד 1796, עת נשרף הגטו במלחמות נפוליאון, דבר שהביא לקיצו.
בשנת 1471 ניתן ליהודים כתב זכויות במתכונת דומה לזו של כתב הזכויות הקדום, וכתב זה אושר על ידי הרייכסטאג של קארל החמישי בשנת 1546.
ב-22 באוגוסט 1614 פרצה בפרנקפורט 'התקוממות הגילדות' נגד מוסדות העיר, אך התקוממות זו הפכה במהירות לפשיטה על הרובע היהודי. 1390 חברי הקהילה הסתתרו בבית העלמין הישן, אך לבסוף אושר ליהודיםעל ידי מנהיגם לעזוב את העיר בשלום, אך ללא כל רכוש. עד מהרה התערב הקיסר מתיאוס בהתקוממות וכחלק מדיכויה איפשר ליהודים לשוב לעיר תחת ליווי. פטמילך נלכד, והוצא להורג בפברואר 1616. רבנות העיר הכריזה על י"ט אד כ"כיפורים וינץ" על שמו של וינצנץ פטמילך, שנחגג בקהילה שנים רבות.
לאחר מעשה זה, משנת 1616 ואילך התנוסס על שער הרובע היהודי הכיתוב 'בחסות הוד מעלתו הקיסר הרומי והאימפריה הקדושה'.
מכאן ואילך לא גורשו היהודים שוב מפרנקפורט. תחת זאת החלה תקופה של מעורבות גוברת והולכת בכלכלת העיר ובמסחר. מרבית היהודים עסקו בכספים, במסחר בבגדים ובכלים משומשים (כיון שנאסר עליהם באופן גורף לעסוק בייצור), ובמסחר בפירות וכדומה. עדות לשגשוג שנחלו יהודי פרנקפורט ניתן למצוא בכך שלמרות המיסים הכבדים עד מאוד שהושתו עליהם, המשיכה הקהילה להתקיים.
לאורך המאה השמונה עשרה הלכה הקהילה והתפלגה בין שני קטבים – מחד גיסא עמדה קבוצה קטנה של משפחות עשירות מאוד ובעלות ייחוס, ששלטו ברמה בכל ענייני הקהילה, ומאידך ניצבו רוב חברי הקהילה, שמצבם הכלכלי היה רעוע יותר וכך גם משקלם הפוליטי.
פרנקפורט נכבשה על ידי נפוליון בשנת 1792, ונכבשה שוב בשנת 1796 – כיבוש שבמהלכו נשרף הגטו ולמעשה התבטל.בשנת 1806 הוקמה הקונפדרציה של הריין, תחת שלטונו של נפוליאון. האימפריה הרומית הקדושה חדלה מלהתקיים וכתוצאה מכך נהנו יהודי פרנקפורט משוויון זכויות מלא – כדוגמת שאר נתיניו של נפוליאון. נפוליון הובס בלייפציג בשנת 1813, ועם תום שלטונו על פרנקפורט בוטל גם שוויון הזכויות.
ב-2 בספטמבר 1824 התפרסם צו של הבונדסטאג, המכיר ביהודים כאזרחים שווי זכויות. אולם שוויון זכויות גמור הושג בפועל רק ב-16 בספטמבר 1864, עת הוכרז על שוויון זכויות גמור לכל אזרחי העיר החופשית פרנקפורט.
בשנת 1851 נתמנה הרב שמשון רפאל הירש לעמוד בראש הקהילה.
מ-1939 ועד לשלושים בספטמבר 1942 נשלחו עשרת אלפים מ-14,460 היהודים שנותרו בעיר לאחר ליל הבדולח (מתוך כ-30,000 יהודים שהיו בה ב-1930) למחנות השמדה. ב-1942 הוכרזה פרנקפורט כ'יודנריין'.
בליל הבדולח נשרפו כל בתי הכנסת, בתי הספר, הישיבה ומוסדות הציבור של הקהילה, והיא חדלה מלהתקיים כקהילה.
